Panel de expertos de Gesida y Plan Nacional sobre el Sida
Panel:
José López Aldeguer, Federico Pulido, Rosa Polo
Antonio Antela, Jose R. Arribas, Julio Arrizabalaga, Juan Berenguer, Bonaventura Clotet, Mª José Galindo, José Mª Gatell, Juan González García, José Antonio Iribarren, José María Kindelán, Pablo Labarga, Fernando Lozano, Esteban Martínez, Celia Miralles, José Mª Miró Meda, Santiago Moreno, Daniel Podzamczer, Joaquín Portilla, Esteban Ribera, Melcior Riera, Antonio Rivero, Rafael Rubio, Jesús Santos, Juan Miguel Santamaría, Jesús Sanz, Ferran Segura, Vicente Soriano, Montserrat Tuset, Pompeyo Viciana
Gesida y el PNS agradecen a las siguientes personas sus comentarios a la versión preliminar expuesta en la página web, y que han contribuido a enriquecer o matizar el documento: Dr. Manuel Cotarelo, Dr. Manuel Distel, Dr. Pere Domingo, Dr. Ismael Escobar, Dr. Víctor Gutiérrez Rave, Dr. Hernando Knobel, Dra Cindy McCoig, Dr. Jaime Locutura, Dr. Juan Carlos López Bernaldo de Quirós, Dr. Josep Mallolas, Dr. Francisco Pascuau, Dra. Maria Jesús Pérez Elías, Dr. José A. Pérez Molina, Dr. Juan A. Pineda, Dr. Pablo Rivas, Dr. Oscar Serrano y Dra. Belén Vendrell.
Resumen …………………………………………………………………………… 6
04.1. Pacientes sin TARV previo ………………………………………… ..… 20
Cuándo iniciar el TARV Evaluación del riesgo de progresión Riesgo de progresión en pacientes no tratados. Respuesta virológica e inmunológica en función del momento del inicio del TARV Respuesta clínica (progresión a sida y mortalidad) en función del momento del inicio del TARV. Riesgo de toxicidad del tratamiento en función del momento del inicio del tratamiento antirretroviral.
¿Qué combinación de antirretrovirales debe utilizarse? Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos y análogo de nucleótido
Combinaciones de TARV con tres AN
Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos Pautas con nevirapina frente a pautas con IP Pautas con nevirapina frente a pautas con 3 AN. Pautas con efavirenz frente a pautas con IP. Pautas con efavirenz frente a pautas con 3 AN. Pautas con efavirenz frente a pautas con nevirapina
Inhibidores de la proteasa Combinaciones de TARV que incluyan IP potenciados Comparaciones entre IP
04.2. Pacientes con TARV previo ………………………………………….. 39
Fracaso terapéutico del TARV Factores que influyen en el fracaso terapéutico Criterios de cambio de TARV por fracaso terapéutico Recomendaciones generales de cambio de TARV por fracaso virológico
Cambio de TARV tras primer fracaso (tratamientos de segunda línea) Cambio de TARV tras primer fracaso de un régimen que contiene 3 AN Cambio de TARV tras el primer fracaso de un régimen con 2 AN y 1 NN Cambio de TARV tras primer fracaso de un régimen que contiene IP
Cambio de TARV tras más de un fracaso terapéutico (tratamientos de rescate) Objetivos Alternativas en las terapias de rescate Inhibidores de la proteasa potenciados: Enfuvirtida (T-20) Dos inhibidores de la proteasa potenciados
Tratamiento de la infección VIH en el paciente sin opciones terapéuticas. Tratamiento con ≥ 5 fármacos antirretrovirales (“mega-HAART”) Suspensión del TARV en pacientes con múltiples fracasos terapéuticos Tratamientos con pautas de TARV no supresoras Introducción de nuevos fármacos antirretrovirales en situación de ensayo clínico avanzado.
Referencias bibliográficas ………………………………………………………. …. 81 Tablas …………………………………………………………………..…………. 127
3TC Lamivudina ABC Abacavir AN Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucle
ótido
APV Amprenavir
ATV Atazanavir
BID Fármaco o pauta de tratamiento administrada dos veces al día
CVP Carga viral plasmática
TARV Tratamiento antirretroviral; tratamiento antirretroviral de alta eficacia
| d4T | estavudina |
| ddC | Zalcitabina |
| ddI | Didanosina |
| EFV | Efavirenz |
| FAR | Fármacos antirretrovirales |
| FPV | Fosamprenavir |
| FTC | Emtricitabina |
| IDV | Indinavir |
| IF | Inhibidores de la fusión |
| IP | Inhibidores de la proteasa |
| IP/r | Inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con dosis mínimas de ritonavir |
| IST | Interrupción estructurada del tratamiento |
| LPV | Lopinavir |
| NFV | Nelfinavir |
| NN | Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos |
| NVP | Nevirapina |
| QD | Fármaco o pauta de tratamiento administrada una vez al día |
| RTV | Ritonavir |
| SQV | Saquinavir |
| TDF | Tenofovir DF |
| TPV | Tipranavir |
| ZDV | Zidovudina |
Objetivo: Efectuar una actualización de las recomendaciones sobre el tratamiento anti
rretroviral (TARV) para los adultos infectados por el VIH. Métodos: Estas recomendaciones se han consensuado por un panel del Grupo de Estudio de Sida (GESIDA) y del Plan Nacional sobre el Sida (PNS). Para ello se han revisado los avances en la fisiopatología del VIH, los resultados de eficacia y seguridad de ensayos clínicos, estudios de cohortes y de farmacocinética, publicados en revistas biomédicas o presentados en congresos en los últimos años. Se han definido tres niveles de evidencia según la procedencia de los datos: estudios aleatorizados (nivel A), de cohortes o de caso-control (nivel B), u opinión de expertos (nivel C). En cada una de las situaciones se ha establecido recomendar, considerar o no recomendar el TARV.
Resultados: En el momento actual, el TARV con combinaciones de tres fármacos constituye el tratamiento de inicio de elección de la infección crónica por el VIH. Estas pautas deben incluir 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido o nucleótido (AN) + 1 inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo (NN) o 2 AN + 1 inhibidor de la proteasa (IP) potenciado con ritonavir. En los pacientes con infección por VIH sintomática se recomienda iniciar el TARV. En los pacientes asintomáticos el inicio de TARV se basará en la cifra de linfocitos CD4/µL y en la carga viral plasmática (CVP): 1) En pacientes con linfocitos CD4 <200 células/µL se recomienda iniciar el TARV; 2) En pacientes con linfocitos CD4 entre 200 y 350 células/µL en la mayoría de las ocasiones se debe recomendar el tratamiento, si bien se podría diferir cuando la cifra de linfocitos CD4 se mantiene próxima a 350 células/µL y la CVP es baja. 3. En los pacientes con linfocitos CD4 >350 células/µL se puede diferir el inicio del TARV. El objetivo del TARV es lograr una CVP indetectable. La adherencia al TARV juega un papel fundamental en la duración de la respuesta antiviral. Las opciones terapéuticas en los fracasos del TARV son limitadas por la aparición de resistencias cruzadas. Los estudios genotípicos en estos casos son de utilidad. La toxicidad es un factor limitante del TARV, aunque sus beneficios, en la mayoría de los casos, superan los posibles perjuicios. También se comentan los criterios de TARV en la infección aguda, embarazo y profilaxis post-exposición así como el manejo de la coinfección por el VIH y los VHC y VHB.
Conclusiones: La cifra de linfocitos CD4 es el factor de referencia más importante para iniciar el TARV en pacientes asintomáticos. Por otra parte, el número considerable de fármacos disponibles, los métodos más sensibles de monitorización de la CVP, y la posibilidad de determinar las resistencias hacen que las estrategias terapéuticas deban ser, cada vez más, mucho más individualizadas.
1. INTRODUCCION El Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el Sida (PNS) editó por primera vez en junio de 1995 sus recomendaciones sobre el tratamiento antirretroviral (TARV) en el adulto, que se actualizaron periódicamente en función de los nuevos conocimientos sobre la enfermedad, su prevención y su tratamiento. La cuarta y última edición se publicó en noviembre de 19971. También se editaron dos publicaciones dedicadas a la infección por el VIH en la edad pediátrica. Por otra parte, en Mayo de 1996 se reunió por primera vez el Grupo de Estudio de SIDA (GESIDA) de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC) con el objetivo de elaborar sus recomendaciones sobre el TARV en la infección por el VIH. Tras la publicación de aquellas primeras recomendaciones2, el GESIDA se comprometió a una revisión continua de las mismas, habiéndose actualizado desde entonces bianualmente en colaboración con el PNS, la última de ellas en el año 20043. Además se efectuaron dos actualizaciones, en los años 2003 y 2005, que se publicaron en la página web de GESIDA. Por otra parte, distintas instituciones y sociedades científicas internacionales han elaborado y actualizado sus propias recomendacio
nes sobre el empleo de los fármacos anti- rretrovirales4-6. Para la actualización de estas guías se han
revisado los datos científicos más relevantes extraidos de revistas científicas o de comunicaciones a congresos. En base a estos datos el comité ha revisado las últimas recomendaciones. Los pilares fundamentales de estas guías se apoyan en los siguientes puntos: 1º. La erradicación del VIH no es posible a corto-medio plazo7. No obstante, se ha demostrado que el TARV puede restaurar el sistema inmunológico, al menos parcialmente, incluso en fases avanzadas de la infección8. Por otra parte, se ha observado que a medio-largo plazo existe una toxicidad crónica del TARV (p.ej. lipodistrofia)9 y que es difícil mantener la adherencia al mismo10. En este documento se realizan unas nuevas recomendaciones de cuándo y cómo se debe iniciar el TARV. También se revisa la actitud a tomar en determinadas situaciones de fracaso virológico y se mantiene el apartado sobre simplificación del TARV aunque este tema esté perdiendo vigencia en la medida en que los tratamientos son más sencillos. 2º. En los últimos años se han realizado notables avances en el conocimiento de las resistencias a fármacos antirretrovirales (FAR) y su aplicación en la práctica clínica11. Otra prueba de laboratorio que ha cobrado cierto protagonismo reciente ha sido la determinación de las concentraciones plasmáticas de FAR, por lo que se le dedica un apartado específico. 3º. El conocimiento de las interacciones medicamentosas tiene una gran importancia en el manejo terapéutico de los pacientes con infección por el VIH. Es un campo en continua evolución y en el cual se amplían los conocimientos de una forma rápida. Por ello, aunque se ha pretendido recoger las interacciones más importantes de los distintos FAR, la información aparecida en estas guías debe ser complementada en otras fuentes (páginas web institucionales, información aportada por la industria farmacéutica o autoridades sanitarias). 4º. Los acontecimientos adversos por FAR son frecuentes y los médicos que atienden a pacientes con infección por el VIH deben conocerlos, a fin de prevenirlos, detectarlos precozmente y manejarlos adecuadamente. En estas guías se ha realizado una exposición de los efectos adversos más frecuentes y de su manejo. 5º. La coinfección por el VIH y el virus de la hepatitis C (VHC) es frecuente en nuestro país, y constituye una importante causa de morbimortalidad. En los últimos años también han aparecido datos importantes sobre el tratamiento de la hepatopatía crónica por VHC, que han dado lugar a la publicación de guías de tratamiento al respecto. En este documento se analizan algunos aspectos del manejo del TARV en pacientes con hepatopatía, como la potencial hepatotoxicidad de los FAR y las interacciones con los fármacos utilizados en el tratamiento de las hepatitis crónicas virales. 6º. El TARV en el embarazo y en la prevención de la transmisión materno-fetal constituye un campo de enorme interés en el que se ha acumulado una importante información en los últimos años, habiéndose realizado distintas recomendaciones sobre este tema. En este documento se actualizan las recomentacionesdel año 2001 de GESIDA, la Asociación Española de Pediatría, el PNS y la Sociedad Española de Ginecología y Obstetricia12. 7º. La profilaxis post-exposición sigue sujeta a debate. En el documento se recogen las últimas recomendaciones sobre profilaxis tras exposición ocupacional o no, realizadas por los CDC13, 14 y se actualizan las recomendaciones sobre profilaxis tras exposición no-ocupacional recogidas en un documento realizado por GESIDA/PNS/ CEESCAT15. 8º. Se ha actualizado el apartado en el que se discute el papel de las nuevas estrategias terapéuticas; y, 9º. Dada la creciente importancia del uso racional de fármacos en el marco de sistemas públicos de salud con presupuestos limitados, se ha actualizado el último apartado en el que se aportan los precios de los antirretrovirales.
En definitiva, el presente documento resulta de la confluencia de las dos iniciativas anteriormente citadas, que ha permitido emitir unas recomendaciones consensuadas de TARV entre GESIDA y el PNS del MSC con el fin de unificar los criterios y evitar la multiplicidad de publicaciones que pudiesen confundir a los profesionales sanitarios dedicados al cuidado clínico y terapéutico de estos pacientes. Este documento se publica en las páginas web de Gesida (www.gesida.seimc.org) y del Plan Nacional sobre el Sida (www.msc.es/ciudadanos/enfLesiones/enf Transmisibles/ sida/home.htm).
Es preciso recordar que los datos sobre terapia antirretroviral cambian constantemente, por lo que los lectores deben consultar con regularidad otras fuentes de información.
La evaluación del grado de evidencia científica aportado por un determinado estudio de investigación es esencial para la elaboración de documentos con recomendaciones para la práctica clínica. La jerarquización de la evidencia en función de la solidez del diseño es un concepto anclado en la epidemiología clínica y la bioestadística que se ha ido incorporando en los últimos años en este tipo de documentos y que está ligado a todo el cuerpo de conocimientos propios de la llamada “Medicina basada en la evidencia”16-18.
Para la elaboración de recomendaciones sobre determinadas intervenciones terapéuticas, en este caso el TARV, es fundamental el análisis cuidadoso de ensayos clínicos controlados que demuestren de manera clara los resultados de las distintas intervenciones terapéuticas. Sin embargo, en ocasiones es preciso aprovechar la información procedente de otro tipo de estudios como los de cohortes y los de casos y controles19. Por este motivo y como en las anteriores ediciones de este documento, se han seguido los niveles de recomendación utilizados en la primera edición de las Recomendaciones del Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el Sida que se basan en la procedencia de los datos: nivel A: estudios aleatorizados y controlados, nivel B: estudios de cohortes
o de casos y controles y nivel C: estudios descriptivos u opinión de expertos.
Tras más de 15 años de estudios clínicos con antirretrovirales efectuados en todos los estadios evolutivos de la infección por el VIH, utilizando los fármacos en mono-terapia o en combinaciones de dos, tres o más fármacos, pueden establecerse los siguientes principios:
1. En el momento actual el TARV de elección se basa en combinaciones de al menos tres fármacos ya que retrasa la progresión clínica, disminuye los ingresos hospitalarios y sus costes asociados y aumenta significativamente la superviven-
20-29
.
comerciales actualmente disponibles, a ser posible mediante técnicas ultrasensibles (<20 a <50 copias/mL), durante el mayor tiempo posible3, 5, 6, 33. En los pacientes pretratados este objetivo puede obtenerse también en una proporción elevada de casos con los nuevos fármacos. Si no se consigue una CVP indetectable debe intentarse mantenerla lo más baja posible.
30. Esta recuperación es lenta y al parecer constante mientras el TARV sea efectivo, aunque podría ser más difícil a partir de un determinado grado de deterioro inmunológico y en pacientes de edad avanza
37
.
limiten o eliminen los efectos secundarios38.
8, 35
.
2. PARAMETROS PARA GUIAR EL TRATAMIENTO ANTIRRETROVIRAL
El recuento de linfocitos CD4 y la CVP son los parámetros que se utilizan para tomar decisiones respecto al inicio y los cambios en el TARV así como para monitorizar su eficacia. Aunque a continuación se van a tratar por separado, a la hora de valorar la eficacia del TARV deben considerarse conjuntamente. Las decisiones terapéuticas siempre deben ser individualizadas para cada paciente, y se valorarán según sus circunstancias particulares.
La mayoría de eventos oportunistas se produce en pacientes inmunodeprimidos con criterios de inicio de TARV. La aparición de una infección oportunista (tanto nueva como una recidiva si el paciente tomaba correctamente la profilaxis), de síndrome consuntivo asociado al VIH o de una neoplasia relacionada con el sida en un paciente en TARV debe considerarse como un fracaso terapéutico, que en general habrá estado precedido de un fracaso inmunológico y virológico.
La única situación que no puede considerarse como fracaso clínico es la aparición de enfermedades oportunistas durante los primeros 3-6 meses de TARV en los pacientes con inmunodepresión avanzada y con una respuesta virológica adecuada dado que en este periodo aunque existe un aumento cuantitativo de linfocitos CD4, éstos no son funcionantes desde el punto de vista cualitativo y por tanto no evitan que puedan aparecer eventos oportunistas. En caso de que los pacientes tengan enfermedades latentes, la restauración del sistema inmunitario puede ponerlas de manifiesto clínicamente: es lo que se llama síndrome de reconstitución inmune41,
42
.
Recomendaciones. La evolución clínica se debe monitorizar en todas las visitas, ya que podría constituir motivo de cambio de tratamiento (nivel C) (Se trata de una circunstancia rara ya que, en la mayoría de ocasiones, el fracaso clínico suele estar precedido por un fracaso virológico e inmunológico).
Frecuencia de los controles: En la práctica asistencial debe efectuarse un control clínico a las 4 semanas de iniciar el TARV y posteriormente cada 3-4 meses. En los pacientes con inmunodepresión avanzada se debería realizar un seguimiento clínico más frecuente, al menos inicialmente, mientras que en los pacientes estables se puede alargar más (nivel C). Los controles biológicos (CVP, linfocitos CD4) se efectuarán con la misma periodicidad que los controles clínicos, cada 3 ó 4 meses. Es muy importante valorar la adherencia, la toxicidad y las potenciales interacciones farmacocinéticas del TARV en todas las revisiones.
Uno de los objetivos del TARV es la restauración inmunológica y la forma más práctica de valorarlo es midiendo el incremento de los linfocitos CD4, que aparece ya en las primeras semanas tras el inicio del TARV 8, 30, 43-45, restaurándose la respuesta proliferativa frente a mitógenos y antígenos memoria lo que permite suspender las profilaxis de las infecciones oportunistas43-46. Paralelamente al aumento de los linfocitos CD4
, hay una disminución de los linfocitos CD8
y de los marcadores de activación del sistema inmunitario que refleja la disminución de la CVP y en tejido linfático43, 44.
El aumento de la cifra de linfocitos CD4
es lento pero constante en el tiempo. No existen datos que permitan definir una respuesta inmunológica adecuada. En general se admite, basándose en los estudios de cinética celular, que durante el primer año debería existir un aumento como mínimo de 50-100 linfocitos CD4/µl47. En ocasiones se observa una discordancia entre la respuesta virológica y la inmunológica. Existen pacientes que mantienen una cifra estable de linfocitos CD4 durante períodos más o menos prolongados a pesar de tener una CVP detec48, 49, y en otras ocasiones la cifra de linfocitos CD4 disminuye o no aumenta a pesar de que la CVP sea indetectable50, 51. En esta segunda situación puede existir una carga viral detectable en tejido linfático debido a que el TARV sea subóptimo50. Sin embargo, en otras ocasiones, esta linfopenia en pacientes con viremia controlada se puede deber a otras causas como la hipertensión portal en pacientes con hepatopatía crónica, combinaciones de fármacos tóxicos para los linfocitos CD4 etc.
Recomendaciones. La cifra de linfocitos CD4 es el parámetro más importante para decidir el inicio del TARV. Múltiples estudios de cohortes han demostrado que la cifra de linfocitos CD4 es un factor pronóstico de progresión clínica, mortalidad y beneficio del TARV más importante que la CVP. Por este motivo debe medirse la cifra de linfocitos CD4 en la primera visita para adoptar decisiones respecto al inicio del TARV (nivel B). Por el contrario, la cifra de linfocitos CD4 es un criterio menos importante que la CVP para decidir cambios en el tratamiento ya que el fracaso inmunológico suele ir precedido de fracaso virológico.
Frecuencia de los controles. En pacientes asintomáticos deben medirse los linfocitos CD4 cada 3 ó 4 meses; en pacientes estables puede alargarse. Debido a la variabilidad de la técnica (±
20%) siempre debe repetirse el recuento de linfocitos CD4
antes de tomar cualquier decisión terapéutica52-54.
El objetivo del TARV es conseguir una supresión lo más rápida y duradera posible de la replicación viral. La CVP desciende rápidamente (1-2 log10/mL) tras iniciar el TARV y el nadir que se alcanza a las 4-8 semanas se correlaciona con la duración de la respuesta55-57. En pacientes sin tratamiento previo, los niveles indetectables de la CVP por las técnicas convencionales (<
200/50 copias/mL) suelen alcanzarse tras un período medio de 3-8 semanas de TARV58. En un estudio, de las personas con CVP <
100.000 co-pias/mL el 75% tenían CVP <
200 co-pias/mL a las 8 semanas de iniciado el tratamiento. En caso de comenzar el TARV con CVP más alta (>
100.000 co-pias/mL), la mediana de tiempo para alcanzar menos de 200 copias/mL fue de 9,2 semanas, lográndolo el 75% en 12,8 semanas55. Para conseguir menos de 20 a 50 copias/mL suelen necesitarse 4 semanas más55. Algunos pacientes, especialmente aquellos que parten con CVP altas, pueden tardar más de 24 semanas en lograr niveles inferiores a 50-20/ co-pias/mL59.
Es importante alcanzar una CVP menor de 20-50 copias/mL, ya que se ha comprobado que aunque siempre sigue existiendo replicación viral en el tejido linfático, si la CVP es inferior a esta cifra no se seleccionan mutaciones de resisten60, 61. Además, la duración de la respuesta virológica a 18-24 meses es mucho mayor en aquellos individuos que logran alcanzar una CVP <
20 copias/mL, frente a los que se mantienen con CVP entre 20 y 500 copias/mL56. Aunque algún estudio ha mostrado un mayor riesgo de fracaso en pacientes que experimentan frecuentes rebrotes transitorios de la CVP (blips)62, en la mayoría de los trabajos éstos no se asociaron a una mayor incidencia de fracaso virológico en los pacientes con respuesta virológica completa63-66. De todas formas la persistencia de CVP por encima de 50 copias/mL en más de dos determinaciones sucesivas se debe considerar ya fracaso virológico.
Basándose en datos de cinética viral en pacientes con TARV, los criterios de respuesta y fracaso virológicos son los siguientes:
50/20
copias/mL a las 16-24 semanas. Estos
pacientes tienen respuesta virológica
al mes (disminución >
1 log10/mL), y a los 3-4 meses tienen una CVP indetectable por las técnicas convencionales.
– Fracaso virológico: cualquiera de las siguientes situaciones define el fracaso virológico: a) CVP detectable a las 24 semanas de iniciado el TARV, o b) si tras alcanzar una CVP indetectable (<50 copias/mL), ésta vuelva a ser de
tectable en dos determinaciones con
secutivas. Recomendaciones. La CVP es el principal parámetro para evaluar la eficacia del TARV y para definir el fracaso del mismo y, por lo tanto, para tomar decisiones de cambio de tratamiento (v. “Pacientes con TARV previo”). Actualmente se admite que la CVP es un criterio secundario para el inicio del TARV, complementario a la cifra de linfocitos CD4
. Para el control y seguimiento de la eficacia del TARV debe utilizarse, siempre que sea posible, una técnica ultrasensible de determinación de CVP (nivel B). Se debe emplear siempre la misma técnica. Se recomienda confirmar siempre la CVP con una segunda determinación antes de tomar decisiones terapéuticas (nivel B).
Frecuencia de los controles. Es conveniente medir la CVP a las 4 semanas de haber iniciado el TARV para comprobar si existe respuesta virológica y como medida indirecta de la adherencia. Posteriormente debe realizarse esta determinación cada 3-4 meses, aunque puede ser menos frecuente en pacientes estables. Es muy importante tener presente que si se lleva a cabo la determinación de CVP tras un proceso viral intercurrente o tras ser vacunado (p. ej., vacuna antigripal o frente a la hepatitis B), pueden existir rebrotes transitorios de la CVP, por lo que si se dan estos hechos, se recomienda un nuevo análisis tras unas semanas67.
Algunos estudios han demostrado que existe relación que existe entre las concentraciones plasmáticas de algunos fármacos y su eficacia o el desarrollo de toxicidad. Por este motivo se ha sugerido que la determinación de los niveles plasmáticos de FAR podría ser útil para optimizar su uso68.
La monitorización de los niveles terapéuticos de FAR tiene importantes limitaciones en la actualidad. En primer lugar, se circunscribe por el momento a los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NN) y a los inhibidores de la proteasa (IP). La medición de la forma activa intracelular (trifosfato) de los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (AN) presenta una variabilidad inter e intrapaciente tan amplia que la invalida para el uso clínico. Aun en el caso de los NN y los IP, las variaciones interindividuales, e incluso las intraindividuales69, en función de diversos factores (interacciones con otros medicamentos, comidas, niveles de alfa1glucoproteína, variaciones de las isoformas del citocromo P450, etc.) dificultan la interpretación de los resultados. El hecho de que los IP se utilicen en la actualidad, casi de forma generalizada, potenciados con ritonavir (RTV), ha hecho que disminuya la utilidad de la medición de los niveles de IP para valorar su eficacia. Por otro lado, los datos que correlacionan niveles plasmáticos y eficacia derivan fundamentalmente de los estudios de desarrollo de los fármacos, utilizados en monoterapia70. Los estudios realizados con regímenes de combinación han revelado resultados dispares, variando según factores diversos que, entre otros, incluyen línea de tratamiento (sin terapia previa frente a pretratados), fármacos (distintos IP o NN), o en el caso de los IP, potenciación con RTV70-78. En cuanto a los estudios de toxicidad, se ha demostrado que existe una relación entre niveles plasmáticos y algunos efectos secundarios como alteraciones gastrointestinales, hipertrigliceridemia y parestesias de RTV, alteraciones renales del IDV, hepatotoxicidad de la NVP, pero no con otros como el exantema por NN o hiperlipemia, algunas alteraciones de la forma corporal secundarias a IP o la hepatotoxicidad del 79-82. En lo que hace referencia a las alteraciones del sistema nervioso central (SNC) por EFV, hay datos contradictorios83, pues si inicialmente –según un estudio de 130 pacientes– se observó que había correlación entre niveles y toxicidad84, otro trabajo posterior no ha confirmado esta asociación85.
Se han realizado pocos estudios que hayan valorado de modo prospectivo la utilidad de la medición de los niveles plasmáticos de FAR. En uno de ellos (estudio Athena), el grupo de pacientes en los que se adoptaron decisiones basadas en la medición de los niveles de NFV e IDV, tuvo menor toxicidad y mejor control virológico que el grupo de pacientes en los que no se realizó86. Por el contrario, en el estudio PharmAdapt la toma de decisiones basadas en los estudios de resistencia genotípicos y la medición de niveles de FAR no demostró ser más beneficioso que utilizar sólo los estudios de resistencias87.
Una de las aproximaciones más recientes en la búsqueda de parámetros que ayuden a predecir el éxito terapéutico de un TARV es la combinación de estudios de resistencias y estudios farmacocinéticos88, 89. El cociente inhibitorio es la variable que relaciona la concentración del fármaco (Cmín) con la sensibilidad viral. El objetivo teórico del cociente inhibitorio es integrar ambas informaciones en un parámetro único que nos ayude a predecir una respuesta adecuada. Puede expresarse de diferentes maneras, pero la más habitual es el cociente de la Cmín/CI50 (corregido por la unión a proteínas del fármaco) del aislado del propio paciente. El cociente inhibitorio requiere la realización del estudio fenotípico. Presenta la ventaja de un tratamiento mucho más individualizado y el inconveniente de que requiere técnicas laboriosas y caras. El cociente inhibitorio ha demostrado ser útil principalmente para algunos IP90-92, pero adolece de falta de estandarización y no está suficientemente validado para todos los fármacos.
Recomendaciones. Todavía no existen datos que apoyen el uso sistemático en la práctica clínica de la determinación de los niveles plasmáticos de NN o de IP en pacientes con TARV de inicio o de rescate. Sin embargo, podría ser de ayuda en el manejo de determinadas situaciones clínicas que incluyen el embarazo, pacientes en multifracaso, interacciones farmacológicas tras trasplante de órganos, peso extremo, insuficiencia hepática o renal grave, etc (nivel C).
antirretrovirales Selección de resistencias del VIH a fármacos antirretrovirales
Las tasas de mutación para los retrovirus se estiman entre 104 y 105 sustituciones por nucleótido y copia de la cadena de nucleótidos93-95. Por otro lado, la vida media de los linfocitos CD4 infectados que replican activamente es aproximadamente de un día y la vida media del virus en plasma se estima en 6 horas96-99. La conjunción de esta alta tasa de error de la transcriptasa inversa del VIH y de la rápida renovación de la población viral produce una acumulación de gran cantidad de variantes virales, que reciben el nombre de cuasiespecies. El número de variantes genéticas distintas presentes en un momento dado en un individuo infectado se 105 y 5 x
estima entre 5 x1010, dependiendo del estadio de la infección y de variaciones entre individuos100.
Las mutaciones que confieren resistencias existen en estas cuasiespecies antes del inicio del TARV, pero representan un porcentaje bajo de la población viral total hasta que esta se ve sometida a la presión selectiva del TARV98. Así pues, el tratamiento conllevará que las variantes resistentes se conviertan en población predominante al cabo de semanas o meses si el tratamiento no llega a suprimir de forma absoluta la replicación viral101-105.
No todas las mutaciones tienen la misma importancia, existiendo para cada fármaco unas llamadas “principales”, cuya presencia está estrechamente ligada a la aparición de la resistencia en sí y que disminuyen la eficiencia biológica del virus (fitness) y otras “secundarias” que, en menor medida, también pueden contribuir a las resistencias y que en general actúan modificando la capacidad replicativa viral.
La aparición de variantes resistentes puede detectarse mediante técnicas genotípicas o fenotípicas36. Las genotípicas detectan cambios específicos en los genomas de las enzimas que son dianas de la acción de los fármacos (transcriptasa inversa y proteasa), mientras que las técnicas fenotípicas determinan la respuesta de la mayoría de la población viral a concentraciones crecientes de los distintos fármacos. Ambas comparten ciertas limitaciones: por un lado, las variantes resistentes pueden no ser detectadas por la mayor parte de los ensayos genotípicos y fenotípicos hasta que constituyen el 20% de la población viral y por otro, existen limitaciones técnicas que dificultan la obtención de resultados fiables cuando el nivel de CVP se sitúa por debajo de 1.000 co-pias/mL de ARN de VIH36. Finalmente, las pruebas de resistencias deben realizarse durante el TARV106 y no tras interrumpirlo, ya que la población viral resistente será sustituida por una sensible a las pocas semanas de retirar los fármacos. Es importante interpretar el resultado de las pruebas de resistencias teniendo presente la historia previa del TARV y de posibles estudios de resistencias previos, así como la adherencia.
Las técnicas genotípicas y fenotípicas tienen cada una ventajas y desventajas que las hacen complementarias entre sí36. Las técnicas genotípicas son más sencillas de realizar, más accesibles para la mayor parte de los laboratorios, más rápidas y permiten la detección de mutaciones centinela antes de que un cambio en la sensibilidad hacia un fármaco concreto sea detectable en los ensayos fenotípicos. La mayor limitación de las técnicas genotípi-
cas estriba en la dificultad de establecer una correlación genotípica-fenotípica y, sobre todo, en las dificultades de interpretación, especialmente para algunos fármacos. Además, su aplicación en la práctica diaria requiere un conocimiento previo por parte del clínico de las consecuencias que tienen las mutaciones detectadas sobre la eficacia de cada fármaco. Las técnicas fenotípicas tienen la ventaja de informar del efecto neto de la interacción de distintas mutaciones sobre la sensibilidad real de la cepa predominante a todos los FAR, hayan sido utilizados o no. Proporcionan, por lo tanto, información sobre las resistencias a los fármacos que recibe el paciente y sobre las resistencias cruzadas a otros que no usa. Existe una buena correlación entre las dos técnicas existentes en la actualidad, Virologic Phenosense y Virco Antiviogram107. Sus mayores desventajas son su coste, su limitada disponibilidad y una mayor demora en la obtención de resultados. En este sentido, una de las compañías que comercializa una de las técnicas fenotípicas ha desarrollado el fenotipo virtual108, obtenido desde una base de datos que tiene miles de muestras analizadas por ambas técnicas. Ante un determinado genotipo de un paciente el sistema buscará todos los genotipos coincidentes existentes en su base de datos y calculará el fenotipo medio de estos pacientes. En una modificación reciente (bajo el nombre comercial de VircoType®, se añade información de predicción de la respuesta: % de pacientes, con respuesta máxima, respuesta reducida, y abolición de la respuesta virológica ante un determinado genotipo. Se ha demostrado que existe una buena correlación entre ambos métodos107, 108 sobre todo con la familia de los NN y menos con los AN la correlación es bastante más deficiente en pacientes multitratados y faltan datos para los fármacos más recientes (TDF, APV, 109-111. Recientemente se han determinado los puntos de corte de elevación de la IC50 que mejor predicen la respuesta virológica (puntos de corte clínicos). Las ventajas de este nuevo método respecto a los previos (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) aún no han sido evaluadas.
En la bibliografía existen numerosos trabajos que han estudiado, en los países desarrollados, la frecuencia de resistencias primarias en pacientes con infección aguda y crónica por el VIH antes de recibir el TARV. Ahora se sabe que la mayoría de las mutaciones puede detectarse durante muchos años y que, como recientemente han confirmado estudios tanto en EEUU como en Europa112-114, la prevalencia de resistencias primarias ha aumentado considerablemente superando en algunos casos el 10%. Sin embargo, para conocer las posibles implicaciones terapéuticas en un país determinado es muy importante que se analicen los datos locales. En España se han realizado varios estudios en ambas situaciones115, 116. En un estudio multicéntrico de pacientes con infección reciente se encontró una prevalencia del 14% de cepas con mutaciones de resistencias117 y además este grupo constató su relación con la prevalencia de pacientes con CVP detectable118. En EEUU se llevó a cabo un estudio para determinar el beneficio clínico y la relación coste-eficacia de efectuar una prueba genotípica de resistencia a todos los pacientes con infección crónica sin TARV previo, utilizando un modelo simulado de infección por el VIH (The Cost-Effectiveness of Preventing AIDS Complications model), basado en parámetros de la historia natural de la infección obtenidos de la Cohorte MACS. Los autores concluyen que dicha prueba es coste-eficaz en estos pacientes y que, por tanto, debería incluirse en su asistencia119, 120.
Con la aplicación de la CVP en el seguimiento de los pacientes con infección por VIH, la relación entre aparición de resistencias y fracaso virológico se ha hecho evidente, aunque este fenómeno no es homogéneo para todos los fármacos: mientras que es muy claro para los AN, existen datos contradictorios respecto a los IP con los que se ha constatado fracaso virológico sin evidencia de resistencias121. En este sentido se ha definido el fenómeno de resistencia celular al detectarse la existencia de bombas de expulsión de los FAR en la membrana celular de los linfocitos y otras células. Así, se han descrito el MDRP-1(glucoproteína-P) para los IP y la MDRP-4 para los AN122. Sin embargo, se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos.
Los resultados de estudios prospectivos y aleatorizados que han utilizado las pruebas de resistencias para el manejo del fracaso virológico de los pacientes en TARV se presentan en la tabla 1123-131. En ellos se compara la eficacia del cambio del TARV cuando se realiza según los resultados de las pruebas de resistencias (genotipo, fenotipo o fenotipo virtual) con/sin consejo de expertos o en función de la historia terapéutica previa y/o la experiencia clínica de los médicos. Algunos estudios comparan dos métodos entre 130, 131. Un metaanálisis de los primeros seis estudios comunicados puso de manifiesto que la utilización de los estudios genotípicos de resistencias para diseñar un TARV de rescate se asociaba a un control virológico significativamente mayor a los 3 y 6 meses, que las decisiones adoptadas según el estándar de tratamiento132. Curiosamente estas diferencias no se observaron en los estudios que compararon métodos fenotípicos con el manejo están-dar del TARV132. Por otro lado, no se han detectado diferencias cuando se ha comparado el fenotipo virtual y el fenotipo130, 131. Son necesarios pues más datos para aclarar cuál es el papel de las pruebas fenotípicas para guiar el TARV.
En las embarazadas existe una clara relación entre el nivel de CVP y el riesgo de transmisión vertical133. Además se ha observado que este riesgo es 5 veces mayor si si existen cepas resistentes a la ZDV y este factor es independiente de la CVP134.
Recomendaciones. El estudio de resistencias es útil para los pacientes ya que permiten un mejor uso d elos fármacos36 (nivel A); también tiene un beneficio para la comunidad, en términos de salud pública, ya que una mejor utilización del TARV disminuiría la aparición de resistencias potencialmente transmisibles (nivel C).
En la actualidad se considera indicada la realización selectiva de las técnicas geno-típicas de detección de resistencias en la práctica asistencial11 en las situaciones expuestas en la Tabla 2.
La primoinfección por el VIH es sintomática en más de la mitad de los casos, aunque puede pasar desapercibida al ser sus síntomas semejantes a los de virosis comunes, lo que suele retrasar el diagnósti-135-138 139. Es por ello que debe sospecharse en todo paciente seronegativo con conductas de riesgo para adquirir la infección por VIH y que tenga síntomas compatibles. Como en esta fase aún no hay anticuerpos (período ventana) debe determinarse la CVP del ARN del VIH o si no se puede realizar, efectuar la determinación del antígeno p24. La sensibilidad y la especificidad de la CVP del ARN del VIH son del 100% y del 97% respectivamente140; los escasos falsos positivos por esta técnica suelen tener CVP baja (<10.000 copias/mL). La sensibilidad y la especificidad de la antigenemia p24 en plasma son del 89% y del 100% respectivamente140. En general, la CVP de estos pacientes está muy elevada, con frecuencia mayor de 6 log10/mL. Las manifestaciones clínicas suelen aparecer unas 2 semanas después de la infección y con las pruebas de ELISA actuales la seroconversión se detecta 1-2 semanas después141. Por el contrario, se puede detectar el ARN del VIH en plasma la semana previa al inicio de los síntomas. En todos estos casos debe confirmase la infección por el VIH mediante el Western blot. En la fase inicial el Western blot puede ser negativo
o mostrar solo alguna banda (indeterminado), por lo que debe repetirse unas semanas más tarde. El cuadro clínico de la primoinfección se suele presentar como un síndrome parecido al de la mononucleosis o una meningoencefalitis viral139. Las manifestaciones clínicas son más numerosas y graves cuanto mayor sea la CVP del paciente. La presencia de fiebre, mialgias, exantema, sudoración nocturna y artralgias se observa con más frecuencia en los pacientes con una primoinfección141. No deben confundirse los casos de infección aguda (diagnóstico antes de la seroconversión) con la infección reciente, que es una infección de menos de seis meses de evolución139.
Desde la descripción de los primeros casos de infección aguda por el VIH se sabe que la progresión a sida es más rápida en los pacientes sintomáticos. Estudios de cohortes que han analizado la historia natural de los pacientes no tratados han puesto de manifiesto que la progresión a sida o muerte se asoció a varios factores de riesgo basales, entre los que están la gravedad de la sintomatología aguda (mayor riesgo a mayor número de síntomas, que reflejan una mayor viremia)142, la cifra inicial de linfocitos CD4//µL (mayor riesgo si la cifra es menor de 500 cél.//µL)143, el nivel de CVP, tanto en lo que respecta a su aclaramiento inicial (mayor riesgo si es menor de 0.63 log10/mes)144 como a la viremia que se alcanza a partir del 4º mes (mayor progresion si es mayor de 100.000 co-pias/mL)142, y al DNA proviral inicial (mayor progresión si es >3,4 log10 co-pias/millón de PBMCs)143.
El iniciar el TARV en la infección aguda tiene ventajas e inconvenientes139. Las ventajas teóricas serían: acortar la duración de la sintomatología; reducir el riesgo de transmisión del VIH, que es muy elevado durante la infección aguda136; suprimir la replicación viral y restaurar el sistema inmunitario; reducir la diversidad viral y el número de células infectadas (reservorio); y preservar o restaurar la inmunidad especifica frente al VIH, tanto proliferativa (mediada por los linfocitos CD4) como citotóxica (mediada por los linfocitos CD8+)135, 145-149, lo que sólo se ha logrado al iniciar el TARV antes de la seroconversión, hecho que podría permitir el control inmunológico de la replicación viral sin necesidad posterior de TARV y modificar la historia natural de esta infección, mejorando su pronóstico. Por el contrario, la principal desventaja de iniciar el TARV en la fase aguda es que no erradica la infección135, por lo que la duración del tratamiento debería ser indefinida (ya que se desconoce la utilidad de administrar TARV durante un periodo limitado de tiempo). Otros riesgos son el desarrollo de resistencias si la adherencia al TARV no es adecuada, la aparición de toxicidad aguda y crónica y el potencial tratamiento inecesario de los pacientes que hubieran resultado ser no progresores.
En la actualidad el inicio del TARV durante la infección aguda es controverti150, puesto que sus posibles beneficios continúan siendo inciertos. Ello es debido a que la información clínica está limitada a series pequeñas, generalmente sin grupo control, y aún no hay ningún ensayo clínico que haya demostrado un beneficio clínico a medio-largo plazo, en términos de reducir la progresión a sida o muerte, en comparación con iniciar el TARV en la fase crónica de la infección por el VIH150.
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Estudios recientes de cohortes151,no han encontrado diferencias en la evolución clínica, inmunológica, ni virológica a corto y medio plazo (3 años) entre los pacientes que comenzaronel TARV durante la infección aguda y los que lo hicieron después de la misma (infección reciente). Sin embargo, la evolución inmunológica y virológica de ambos grupos de pacientes tratados fue mejor que la de los pacientes con infección aguda o reciente que no recibieron TARV151-153.
En cualquier caso, si se decide iniciar el TARV en la infección aguda se pueden utilizar las mismas pautas recomendadas para la infección crónica por el VIH. La elevadísima CVP de la infección aguda y la baja barrera genética de algunos de los inhibidores de la transcriptasa inversa (3TC, FTC, EFV, NVP) hacen que se hayan preferido pautas con IP. Sin embargo se ha demostrado que la eficacia de pautas NN es similar152, 154, 155. La CVP es indetectable tras una mediana (IC 95%) de TARV de 11 semanas (9-15 sema-nas)152. Siempre que se quiera iniciar TARV debe efectuarse un test de resistencias, tal como se comenta en el apartado
4.5 por la posibilidad de transmisión de cepas resistentes. En este sentido, recientemente se han descrito algunos casos de infección aguda producidos por una cepa multirresistente y con fenotipo viral dual (R5 y X4), que han causado una inmunosupresión grave y rápida progresión a sida (12-18 meses)156, por lo que puede ser muy importante conocer el patrón de resistencias del virus transmitido. También se han descrito infecciones por más de una cepa de VIH (duales) que originan una progresión a sida más rápida157. Por otra parte, como el TARV debería ser indefinido, deben tenerse en cuenta los problemas de adherencia, la potencial aparición de resistencias y la toxicidad 153, 158. En este sentido, hay que destacar que se ha observado que la prevalencia de lipodistrofia y dislipemia a los 12-24 meses de iniciado el TARV es similar a la de los pacientes con infección crónica159-161. Es evidente que la comercialización de antirretrovirales más seguros reducirán estas reacciones adversas.
Para evitar el TARV indefinido, preservar el sistema inmune y modificar la historia natural de la infección, se han planteado en los últimos años diversas estrategias139: 1) Administrar el TARV durante un periodo limitado de tiempo; 2) Administrar el TARV de forma intermitente, con el fin de potenciar la respuesta VIH-específica y controlar la replicación viral sin TARV; 3) Combinar el TARV con inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) o citoquinas (interleuquina2); y 4) Administrar vacunas terapéuticas en pacientes tratados desde la infección aguda con TARV con el mismo objetivo que en el punto 2. Con ninguna de estas estrategias se ha conseguido hasta ahora el control inmunológico de la replicación viral sin TARV, por lo que si se administra TARV a estos pacientes, su duración debería ser indefinida.
La administración de TARV durante un periodo fijo de tiempo se ha evaluado en varios estudios de cohortes. En un estudio inglés154 y en otro alemán162 se administró una pauta basada en NN o IP potenciados respectivamente, durante 3-6 meses, y a los 6-12 meses de suspender el TARV el nivel de viremia y la cifra de linfocitos CD4 fueron similares a los del grupo control. En otros dos estudios, americano163 y francés164, se administró TARV durante unos tres años. Una vez suspendido, la viremia del grupo tratado fue similar a la de las cohortes MACS y SEROCO de pacientes no tratados, respectivamente. Estos resultados coinciden con los de otro estudio, en el que pacientes con infección aguda o reciente recibieron TARV desde tres meses a varios años165. A las 72 semanas de la interrupción no se encontraron beneficios virológicos ni inmunológicos significativos en relación a un grupo control que llevó tratamiento. Estos estudios demuestran que el TARV administrado desde la infección aguda no modificó el nivel de viremia (“setpoint”) de los pacientes y no cambiaría la historia natural de esta infección, aunque solo un seguimiento a largo plazo de estas cohortes indicará si esta estrategia puede acompañarse de un beneficio clínico adicional. Como datos de interés, en uno de estos estudios se comprobó que la respuesta inmunoespecífica frente al VIH (proliferativa y citotóxica) se había preservado en los pacientes tratados, aunque a los 12 meses esta respuesta había desapareci-do/disminuido en la mayoría de casos154 y, por otra parte, no se detectaron resistencias.
La administración de TARV de forma intermitente con el fin de potenciar la respuesta VIH-específica y controlar la replicación viral sin TARV se ha evaluado en varios estudios. En un estudio piloto, efectuado en Boston149, comenzaron el TARV durante la primera semana del inicio de los síntomas y, tras un año de TARV efectuaron suspensiones del mismo con una duración variable según se controlara o no la viremia (<5.000 co-pias/mL). El resultado de los ocho primeros casos mostró un buen control a corto plazo de la infección tras una o dos paradas del TARV en cinco de ellos y este control se relacionó con una respuesta proliferativa y CTL VIH-específica. Este fenómeno también se ha observado en modelos animales166, donde el TARV de la infección aguda por SIV permitió tras varias interrupciones el control inmunológico de la infección sin TARV. Sin embargo, esta estrategia terapéutica no ha tenido buenos resultados a medio plazo. A los dos años de seguimiento, de los 14 pacientes totales que se incluyeron en el estudio de Boston, sólo tres de ellos (21%) permanecían sin TARV, lo que indica que la duración del control inmune de la replicación viral es limitado167. Por otra parte, si el TARV se inicia inmediatamente después de la seroconversión, los resultados tampoco son alentadores. En un estudio piloto efectuado en nuestro país con 12 pacientes que recibieron TARV en los primeros tres meses desde el inicio de los síntomas, solo cuatro (33%) de ellos tuvieron un adecuado control inmunológico de la infección (viremia <5.000 copias/mL) tras realizar cuatro ciclos de interrupciones fijas (2 meses sin, 4 meses con tratamiento) del TARV168. Además, esta estrategia no está exenta del riesgo de desarrollo de resistencias169, 170.
Otros estudios han consistido en asociar al TARV citoquinas como el interferónpegilado o la interleuquina-2 (IL-2) a fin de disminuir el reservorio viral y mejorar la respuesta inmunitaria171-173. Sin embargo, en ninguno de ellos se mejoró la res
puesta inmuno-específica frente al VIH, ni se redujo el reservorio viral. Por otro lado, también se han asociado al TARV inmunosupresores (hidroxiurea, ciclosporina, ácido micofenólico) con el fín de reducir la intensa activación del sistema 170, 174, 175. Este tratamiento sólo ha sido útil en ocasiones para el control de la replicación viral y la restauración inmunológica. Recientemente se han publicado los resultados del estudio francés PRIMSTOP (ANRS 100)170, en el que se incluyeron 26 pacientes con infección aguda por VIH que fueron tratados con ddI, d4T, nelfinavir e hidroxiurea, y que efectuaron tres ciclos de interrupción programada del TARV, hasta la suspensión definitiva del mismo a las 84 semanas del inicio. Este estudio no ha podido demostrar que esta estrategia potencie la respuesta inmunoespecífica frente al VIH, ni que se controle la replicación viral en ausencia de TARV, puesto que sólo 7 pacientes (27%) mantuvieron una CVP <1.000 copias/mL a los seis meses de suspender el tratamiento. Además la mitad de los pacientes debieron suspender la hidroxiurea por toxicidad y el 11% desarrolló la mutación L90M que confiere resistencia al NFV. En cualquier caso, la toxicidad de las citoquinas y los inmunosupresores y la falta de datos con respecto al beneficio clínico a medio-largo plazo hacen que sólo se recomiende el uso de estos fármacos en el contexto de ensayos clínicos.
Finalmente, también se está evaluando la eficacia de las vacunas terapéuticas con el fin de restaurar/potenciar la respuesta inmunoespecífica frente al VIH176. Resultados preliminares en modelos animales con algunas de estas vacunas han sido satisfactorios177, 178. Sin embargo, los primeros resultados de dos ensayos clínicos doble ciego y controlados con placebo en humanos han sido desalentadores179, 180. En el estudio QUEST179, 66 pacientes fueron aleatorizados a recibir TARV con placebo, TARV con la vacuna ALVACHIV y TARV con las vacunas ALVAC-HIV y Remune. Posteriormente suspendieron el TARV. A las 48 semanas de la suspensión sólo un 7% de los pacientes que recibieron inmunoterapia tenían una CVP <1000 copias/mL, y no se encontraron diferencias significativas con los pacientes que recibieron solo TARV (8,7% con CVP <1000 copias/mL). En el otro ensayo clínico180 un total de 60 pacientes recibieron 3 (grupo 1) o 4 dosis (grupo 2) de una vacuna terapéutica que utilizaba como vector el virus de la viruela aviar (Avipox) en el que se habían insertado los genes del VIH gag/pol con/sin el gen del interferón-gamma y se compararon con placebo (grupo 3). En el grupo 1 (3 vacunaciones) no hubo diferencias entre los grupos vacunados y el placebo en términos de respuesta virológica o inmunológica (CTL). En el grupo 2 (4 vacunas), se observó, en el subgrupo de pacientes que recibieron la vacuna con los genes del VIH gag/pol y del interferón-gamma, una reducción de la CVP de 0.8 log10/mL en comparación con los otros dos grupos de pacientes. En ambos estudios, la vacunación fue segura. También se ha valorado la administración de anticuerpos monoclonales contra la envoltura del VIH. En un estudio181 a 10 pacientes que habían alcanzado CVP indetectable tras iniciar TARV durante la primoinfección, se les administraron infusiones de anticuerpos monoclonales y se pararon los antirretrovirales, y aunque se encontró un retraso en el rebrote de la CVP, solo 2 pacientes permanecieron con la viremia suprimida tras nueve meses de seguimiento.
Recomendaciones: Este comité considera que no existen suficientes evidencias científicas para recomendar en la práctica clínica el TARV a los pacientes con infección aguda por el VIH. Por tanto no se recomienda el inicio del TARV a no ser que existan manifestaciones clínicas graves o una duración prolongada de los síntomas y una vez que se le hayan explicado al paciente sus ventajas e inconvenientes (nivel C). En los pacientes no tratados se recomienda reevaluar los criterios de TARV a partir de los 6 meses, cuando la infección es crónica. Por otra parte, este comité recomienda incluir a estos pacientes en ensayos clínicos que evalúen nuevas estrategias terapéuticas. En el caso de que un paciente inicie TARV, se recomiendan las mismas pautas que en la infección crónica (nivel C). En cualquier caso, se debe efectuar previamente una prueba de resistencias por la posibilidad de transmisión de cepas resistentes (nivel B).
En pacientes sin tratamiento previo, se debe valorar individualmente cuándo debe iniciarse el TARV y qué combinación de fármacos se va a utilizar, sopesando siempre las ventajas e inconvenientes de todas las opciones.
El TARV triple ha reducido el riesgo de progresión y muerte de los pacientes infectados por el VIH al ser las distintas combinaciones lo suficientemente potentes como para reducir a límites indetectables la carga viral en plasma y tejido linfático de forma duradera y permitir restaurar al menos parcialmente el sistema
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inmunológico8, 25, (ver apartado 4.2). Estos resultados tan espectaculares, que en pacientes en una fase precoz de la infección crónica pueden llegar “casi” a normalizar su sistema inmunitario, han sido oscurecidos por la toxicidad a medio-largo plazo de los FAR, los problemas de adherencia al TARV, la aparición de resistencias con la consiguiente limitación de futuras opciones terapéuticas, la posible transmisión de cepas resistentes, las interacciones medicamentosas y el impacto en la calidad de vida10, 36. Hay que señalar que en los últimos años se ha producido una disminución en las tasas de fracaso virológico tras inicio de TARV. En un estudio que agrupa 5 cohortes observacionales de Europa y Norte América y que incluyó 4143 pacientes que iniciaron TARV entre 1996 y 2002182 los autores evaluaron la incidencia de fracaso virológico (carga viral > 500 c/mL 6-12 meses después del inicio del TARV) por año de seguimiento. La tasa de fracaso virológico disminuyó significativamente desde 1996 hasta 2002 (p <0,001). La proporción de pacientes con fracaso virológico disminuyó desde un 40% en 1.996 a un 25% en 2002.
La CVP y la cifra de linfocitos CD4 son marcadores independientes de progresión de la infección por el VIH183, 184. Aunque se ha descrito que las mujeres pueden tener unos niveles más bajos de CVP que los hombres, estas diferencias desaparecen en los pacientes inmunodeprimidos185,
. Existe evidencia, basada en ensayos clínicos y estudios observacionales, que apoya el inicio del TARV en pacientes con linfocitos CD4 < 200 células/µL. En cambio, no existen ensayos aleatorizados en pacientes con linfocitos CD4 superiores a 200 células/µL que indiquen cual es el mejor momento para iniciar el TARV. Sin embargo, y a pesar de sus limitaciones, existen estudios de cohortes observacionales, con pacientes tratados o no, que pueden ayudar a la hora de decidir el inicio del TARV en personas con infección VIH asintomáticas.
tratados. Los estudios observacionales en pacientes no tratados han puesto de manifiesto la importancia de la CVP y de la cifra de linfocitos CD4 como marcadores pronósticos de progresión a sida. El estudio MACS apoya el inicio del TARV cuando la cifra de linfocitos CD4 es inferior a 200 células/µL, ya que el riesgo de progresión a sida es alto a los tres años, variando del 14.3% al 85.5% en función de la CVP. El riesgo de progresión a sida es del 38.5%
en pacientes con linfocitos CD4 entre 201- 350 células/µL comparado con el 14.3% en pacientes con más de 350 célu-las/µL. Una evaluación de 231 pacientes con cifra de linfocitos CD4 entre 201 y 350 células /µL demuestra que el riesgo de progresión a sida a los tres años es muy bajo (4.1%) si la CVP es inferior a 20.000 copias/mL, mientras que el riesgo aumenta si la CVP se encuentra entre 20.001- 55.000 copias/mL (36.4%) o si es mayor de 55.000 copias/mL (64.4%). Asimismo, en pacientes con linfocitos CD4 por encima de 350 células/µL el riesgo de progresión es bajo si la CVP es inferior a 20.000 copias/mL, aumentando al 14.8% si la CVP está entre 20.001 y 55.000 copias/mL y al 39.6% si está por encima de 55.000 copias/mL187. Aunque los estudios observacionales en pacientes no tratados no pueden valorar los efectos de la terapia ni el momento óptimo para iniciarla, aportan información valiosa sobre el riesgo de progresión en ausencia de terapia.
El debate actual se centra en torno a qué criterio utilizar para decidir cuál es el momento óptimo para inicio del TARV. Globalmente, los artículos y comunicaciones pueden dividirse entre los que defienden un inicio más precoz y los que sugieren la conveniencia de un comienzo más tardío. La evidencia más reciente parece apoyar el inicio más precoz del TARV Debe entenderse, en cualquier caso, que la definición de precoz o tardío es totalmente arbitraria y ha variado con el tiempo. En la actualidad, el límite entre precoz y tardío se ha situado en 350 linfocitos CD4/µL, en función de los datos del estudio MACS. En general, los pacientes con linfocitos CD4 por encima de esta cifra tienen un riesgo de progresión clínica significativamente memor que los que tienen cifras inferiores. Debe recordarse, sin embargo, que los pacientes con cifras inferiores pero próximas a 350 células/µL y con CVP baja tienen también un riesgo de progresión muy bajo.